Vitamina D y sistema inmunológico

AUTOR: Dr. Pedro Miguel Escalante

Resumen

Si bien la vitamina D se ha relacionado tradicionalmente con la homeostasis del calcio y el metabolismo óseo, las siguientes investigaciones la han colocado como un factor importante en el funcionamiento del sistema inmunológico, metabolismo energético, proliferación celular, función cardiovascular y del desarrollo neurológico, entre otros. Su influencia recae sobre diversas células inmunitarias, como las dendríticas, monocitos/macrófagos, linfocitos T y linfocitos B, lo cual le confiere un papel protector en contra de diversas enfermedades infecciosas. Si bien hay numerosos trabajos que han confirmado su eficacia y seguridad, resulta preocupante que la evidencia científica reciente señale el registro de prevalencias altas de deficiencia o insuficiencia de vitamina D en todo el mundo.

Palabras clave: vitamina D, sistema inmunológico, suplementación, infecciones

Abstract

Although vitamin D has traditionally been related to calcium homeostasis and bone metabolism, subsequent research has placed it as an important factor in the functioning of the immune system, energy metabolism, cell proliferation, cardiovascular function, and neurological development, among others. Its influence falls on various immune cells, such as dendritic cells, monocytes/macrophages, T lymphocytes and B lymphocytes, which gives it a protective role against various infectious diseases. Although there are numerous studies that have confirmed its effectiveness and safety, it is worrying that recent scientific evidence indicates the record of high prevalence of vitamin D deficiency or insufficiency throughout the world.

Keywords: vitamin D, immune system, supplementation, infections

Introducción

Desde su descubrimiento en 1919, la vitamina D ha desempeñado un papel fundamental en la regulación de la homeostasis del calcio y el metabolismo óseo. Inicialmente, la investigación se enfocó en estas funciones y en su vínculo con enfermedades como el raquitismo y la osteomalacia. No obstante, a finales del siglo pasado se identificaron receptores de vitamina D en células del sistema inmunológico, lo que reveló acciones significativas de esta vitamina en la modulación de este sistema, así como en la proliferación y diferenciación celular.¹

Este descubrimiento no sólo transformó la percepción de la vitamina D como reguladora del calcio, sino también sugirió la posibilidad de que esta vitamina desempeñara funciones paracrinas y autocrinas, además de las endocrinas. Desde entonces, se han logrado avances significativos en la comprensión de las nuevas acciones de la vitamina D y su relación con enfermedades inmunitarias. El reciente reconocimiento del papel modulador de la vitamina D sobre el sistema inmunológico ha proporcionado explicaciones para fenómenos previamente desconocidos y ha abierto nuevas perspectivas para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias.¹

La vitamina D (fig. 1) se obtiene de manera natural a partir de ciertos componentes dietéticos o de la conversión fotoquímica y térmica del precursor del colesterol 7-deshidrocolesterol en la piel en presencia de una adecuada radiación ultravioleta B. La síntesis cutánea de vitamina D se produce de manera eficiente sólo cuando el ángulo del sol es superior a 45 grados. Como resultado, no se produce en muchos centros de población importantes de Norteamérica o Europa durante 6 meses al año o más.²

Para volverse biológicamente activa, la vitamina D dietética o cutánea sufre hidroxilaciones secuenciales, predominantemente 25-hidroxilación hepática catalizada por CYP2R1 y otras enzimas, seguida de 1α-hidroxilación catalizada por CYP27B1 en tejidos periféricos. El principal metabolito circulante de la vitamina D, la 25-hidroxivitamina D (25D), tiene una vida media de varias semanas y varía estacionalmente con las fluctuaciones en la síntesis cutánea de vitamina D.²

Christakos et al. señalaron que la alteración en el citocromo P450, específicamente en el CYP2R1, desempeña un papel crucial en el proceso de hidroxilación. La afectación de esta enzima provoca manifestaciones clínicas y bioquímicas de deficiencia de vitamina D. La 25-hidroxivitamina D3, también conocida como calcidiol o hidroxicolecalciferol, constituye la principal forma circulante de la vitamina D3, sirviendo como el indicador más preciso de las concentraciones de esta vitamina.³

La proteína de unión a la vitamina D o DBP transporta la vitamina 25-hidroxivitamina D3 hacia el riñón, donde completa su activación en el túbulo proximal. En este proceso, se lleva a cabo la hidroxilación en el carbono 1 del anillo A, transformándose en la forma hormonalmente activa de la vitamina D3, conocida como 1,25-dihidroxivitamina D3. Esta forma activa es responsable de la mayoría de los efectos biológicos de la vitamina D3. Como se mencionó antes, la enzima que cataliza esta reacción de hidroxilación es la 1 alfa-hidroxilasa mitocondrial, que se encuentra principalmente en las células de los túbulos renales. Sin embargo, también se expresa en lugares fuera de los riñones, como la placenta, monocitos, macrófagos, próstata, mama, colon, corazón, pulmón, cerebro, queratinocitos, células pancreáticas beta y células paratiroides. Christakos et al. descubrieron que las mutaciones en esta enzima generan raquitismo dependiente de vitamina D, a pesar de la ingesta adecuada de 25-hidroxivitamina D3, destacando así la importancia de su función en la conversión de la vitamina D a su forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D3.³

La forma activa de la vitamina D, la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25D), se une al receptor de vitamina D (VDR), un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción regulados por ligandos, y ejerce sus efectos fisiológicos en gran medida, aunque no en forma exclusiva, mediante la regulación de la transcripción genética. En particular, el gen diana 1,25D inducido con mayor fuerza codifica CYP24A1, la enzima que inicia el catabolismo tanto de 25D como de 1,25D y, por lo tanto, actúa como un circuito de retroalimentación negativa fisiológica.²

La deficiencia de vitamina D tiene repercusiones significativas sobre la salud ósea debido a su papel crucial en la absorción y metabolismo del calcio. Esto se manifiesta especialmente en el crecimiento de los niños, dando lugar al raquitismo. En adultos, la insuficiencia de esta vitamina conlleva a condiciones como osteopenia, osteoporosis, fracturas y discapacidad.⁴

No obstante, la función de la vitamina D no se limita exclusivamente al ámbito óseo y al mantenimiento de las concentraciones de calcio en la sangre. Se ha identificado la presencia del receptor de vitamina D (VDR) y la maquinaria enzimática necesaria para su función en diversos tejidos, incluyendo el sistema inmunológico, sistema nervioso central, tejido adiposo, mama, páncreas y próstata, entre otros. Estudios epidemiológicos y clínicos han señalado que las bajas concentraciones de vitamina D circulante pueden contribuir a la actual epidemia de enfermedades crónicas relacionadas con la «transición epidemiológica». Estas enfermedades incluyen a la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hipertensión arterial, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, tuberculosis, así como varios tipos de cáncer, incluyendo el de mama, próstata y colon.⁴

Vitamina D y células inmunitarias

Los granulocitos, células dendríticas, monocitos/macrófagos y los linfocitos desempeñan un papel importante en la regulación del sistema inmunológico, la respuesta inflamatoria y la remodelación ósea. En la década de 1980, Abe et al. informaron que la vitamina D induce la diferenciación de monocitos y macrófagos. También se ha demostrado que las células dendríticas, los monocitos/macrófagos y los linfocitos T y B expresan vitamina D y 1-hidroxilasa (CYP27B1), la enzima activadora de la vitamina D. En esta revisión se analiza la función de la vitamina D en estas células inmunitarias, que desempeñan funciones importantes en enfermedades infecciosas y autoinmunes.⁵

Células dendríticas

Una célula dendrítica actúa como célula presentadora de antígeno para linfocitos T, preparando la respuesta inmune adaptativa. La estimulación con la forma activa de la vitamina D regula negativamente el MHC de clase II y las moléculas coestimuladoras (como CD40, CD80 y CD86), expresadas en las células dendríticas, lo que da como resultado la activación de linfocitos T. Además, la vitamina D activada o sus análogos suprimen la producción de citocinas de las células dendríticas, específicamente interleucina (IL)-12, que afecta la diferenciación de linfocitos T colaboradores en linfocitos Th1 e IL-23. La vitamina D también promueve la expresión de la citocina antinflamatoria IL-10.⁵

Monocitos/macrófagos

Los monocitos/macrófagos desempeñan un papel importante en la protección de infecciones al producir citocinas inflamatorias. Los componentes de bacterias, virus y hongos son reconocidos por receptores tipo peaje expresados en las superficies de monocitos y macrófagos, que regulan positivamente la expresión del receptor de vitamina D (VDR) y CYP27B. Después del transporte al interior de la célula, la 25-hidroxivitamina D (25D) se metaboliza en la forma activa de vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D (1,25D), mediante el CYP27B1. Dentro de la célula, el 1,25D se une al VDR, que existe en el citosol o el núcleo, y el VDR activado forma un heterodímero con el receptor de retinoide X (RXR). El heterodímero se une al ADN e induce la producción de péptidos antibióticos, como catelicidina y defensina 2. Estos péptidos producen efectos antibióticos al destruir las membranas celulares de bacterias y virus o al activar una cascada de señalización de antibióticos en las células infectadas.⁵

El factor de transcripción NF-B es necesario para la expresión de DEFB4, el gen que codifica la defensina 2, y se ha demostrado que 1,25D afecta la activación de NF-B. El 1,25D induce la expresión del dominio 2 de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD2), una proteína intracelular que reconoce patógenos. NOD2 se une al dipéptido muramil, un peptidoglicano común entre las bacterias gramnegativas, para promover la transcripción de DEFB4. Además, se ha demostrado que el 1,25D induce la autofagia, un proceso de degradación y reciclaje celular conservado en eucariotas y macrófagos, y promueve la actividad antibiótica. Yuk et al. informaron que 1,25D induce la transcripción de las proteínas asociadas con la autofagia Atg-5 y Beclin-1, que promueven la autofagia mediante la inducción de catelicidina y sus factores posteriores (p38, ERK y C/EBP). El 1,25D producido por monocitos y macrófagos induce la expresión de catelicidina y defensina 2, que contribuyen a la protección contra infecciones. También regula la programación epigenética de monocitos/macrófagos durante los desafíos inmunitarios y, por lo tanto, afecta la memoria inmunológica y la diferenciación de subtipos de células inmunitarias.⁵

Linfocitos T

Los linfocitos T (fig. 2) interactúan con las células dendríticas presentadoras de antígenos para inducir una respuesta inmunitaria específica de antígeno. Los linfocitos T expresan tanto VDR como CYP27B1. Los linfocitos T inexpertos expresan un nivel bajo de VDR, que aumenta gradualmente tras la activación. Además, 1,25D suprime la proliferación y diferenciación de linfocitos T CD4 positivos mediante la secreción de citocinas. Específicamente, 1,25D reduce la diferenciación de tipo Th1 y la secreción de citocinas inflamatorias (IL-2, IFN y TNF-), y promueve la diferenciación de tipo Th2 y la secreción de citocinas antinflamatorias (IL-4, IL-5 e IL-10). En forma adicional, 1,25D inhibe la secreción de citocinas relacionadas con Th17 (IL-17, IFN, IL-21 e IL-22) y regula negativamente el receptor huérfano C relacionado con RAR y el receptor de hidrocarburos arilo, que son reguladores maestros de la diferenciación tipo Th17. Por el contrario, 1,25D promueve la diferenciación de linfocitos T reguladores, previniendo una mayor respuesta autoinmunitaria al inducir la citocina antinflamatoria IL-10 y el factor de transcripción FoxP3.⁵

Linfocitos B

Los linfocitos B desempeñan un papel clave en las enfermedades autoinmunitarias mediante la producción de autoanticuerpos; también expresan VDR y CYP27B1. Estudios anteriores han indicado que los linfocitos T auxiliares tratados con 1,25D suprimen la diferenciación, proliferación y producción de anticuerpos de linfocitos B. Sin embargo, un estudio reciente demostró que el 1,25D por sí solo suprime la diferenciación o maduración de linfocitos B inexpertos a linfocitos B de memoria y plasmáticos.⁵

Vitamina D y enfermedades infecciosas

En los últimos años, los datos epidemiológicos han demostrado que la deficiencia de vitamina D se relaciona con la presencia de varias enfermedades infecciosas. Numerosos estudios epidemiológicos y clínicos han examinado los vínculos entre las concentraciones de vitamina D y la protección inmunitaria contra varias clases de virus, en particular varios patógenos respiratorios virales, virus de la hepatitis, virus de la inmunodeficiencia humana y virus del herpes simple. Los datos epidemiológicos disponibles respaldan el papel de la vitamina D en la reducción de las tasas de infecciones agudas del tracto respiratorio. Un metaanálisis realizado por Martineau et al. encontró que la suplementación diaria o semanal con vitamina D redujo la incidencia de tales infecciones y que los efectos eran más pronunciados en personas con las concentraciones más bajas de 25D circulante.²

Influenza y vitamina D

Se ha informado que una concentración sérica baja de 25D en pacientes se correlaciona de forma positiva con la morbilidad en infecciones del tracto respiratorio superior, incluida la influenza. La mayor morbilidad de la gripe en invierno puede estar relacionada con una menor exposición a la luz solar, ya que la síntesis de la forma activa de vitamina D requiere luz solar. Curiosamente, en los casos con un aumento de la concentración sérica de 1,25D de 10 nmol/L, el riesgo de infección disminuye en 7%.⁵

Un ensayo controlado aleatorizado (ECA) realizado por Camargo demostró que la administración de vitamina D3 (300 UI/día durante 3 meses) permitió una disminución de la morbilidad relacionada con infecciones del tracto respiratorio superior en niños mongoles. Otro ECA que incluyó pacientes inmunodeficientes en Suecia mostró que la administración diaria de vitamina D3 (4,000 UI/día) redujo los síntomas, la cantidad de patógeno detectado en la mucosidad y la duración del tratamiento con antibióticos. Además, un ensayo doble ciego realizado por Urashima et al. indicó que los niños tratados con vitamina D3 (1,200 UI/día) tuvieron una tasa significativamente menor de influenza tipo A (18.6%) en comparación con el grupo placebo (10.8%). Además, en ese ensayo, la suplementación con vitamina D fue significativamente eficaz en niños con asma.⁵

Covid 19 y vitamina D

Al inicio del brote de SARS-CoV-2 se observó que los adultos mayores representaban un número desproporcionado de casos graves y muertes debido a Covid-19. Hoy día, la edad avanzada se considera uno de los principales factores de riesgo para las complicaciones de esta enfermedad. Al respecto, se ha encontrado que la deficiencia de vitamina D ocurre con mayor frecuencia en pacientes añosos, en quienes las concentraciones deficitarias de esta se han relacionado con un aumento en la concentración de citocinas proinflamatorias y un riesgo significativamente mayor de neumonía e infecciones virales del tracto respiratorio superior.⁶

Como se evidenció inicialmente en la investigación de D’Avolio et al., los pacientes mayores de 70 años con PCR positiva para SARS-CoV-2 presentaron concentraciones significativamente más bajas de 25(OH)D en comparación con los pacientes negativos. Es importante señalar que en otros grupos de edad no se observaron resultados estadísticamente significativos, aunque no fueron analizadas algunas posibles variables de confusión. Según revisiones recientes, la vitamina D tiene la capacidad de reducir el riesgo de infección y mortalidad por Covid-19 gracias a diversos mecanismos, como el fortalecimiento de las uniones celulares para mejorar la inmunidad celular y controlar la tormenta de citocinas mediante la supresión de TNF-α e IFN-γ.⁷

En el estudio de D’Avolio et al., se sugirieron otros mecanismos, como la inducción de catelicidinas y defensinas, que participan en la reducción de la replicación viral y las concentraciones de citocinas proinflamatorias. La vitamina D también tiene la capacidad de aumentar las concentraciones de citocinas antinflamatorias. Esto implica un riesgo de morbimortalidad en enfermedades infecciosas como la Covid-19 cuando las concentraciones séricas de este micronutriente no son suficientes.⁷

En adultos jóvenes expuestos a la Covid-19, concentraciones adecuadas de vitamina D permiten aumentar las concentraciones intracelulares de glutatión, suprimiendo la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la expresión de NF-kB y MAP cinasa p38. Esto lleva a una disminución de la expresión de genes proinflamatorios en las células inmunitarias. Por ejemplo, una revisión narrativa de ensayos clínicos recientes demostró una correlación significativa entre las concentraciones premórbidas de IL-6 y las tasas de mortalidad por Covid-19, justificando medidas profilácticas y terapéuticas dirigidas a reducir la IL-6, incluyendo la prescripción de vitamina D.⁷

Otro mecanismo para controlar la respuesta inflamatoria excesiva es la formación de un complejo entre la vitamina D, el VDR en los linfocitos T, suprimiendo su proliferación. Sin embargo, en adultos mayores, la deficiencia de vitamina D es común, lo que se refleja en una menor capacidad de regulación frente a la respuesta proinflamatoria desencadenada por la Covid-19.⁷

Daneshkhah et al. encontraron una correlación inversa entre las elevadas concentraciones de proteína C reactiva y las concentraciones del metabolito inactivo de la vitamina D, lo que sugiere un posible papel de la vitamina D en la reducción de las complicaciones atribuidas a la inflamación no regulada. Es importante señalar que este estudio tiene limitaciones, ya que no se pudieron excluir factores de confusión residuales, y los datos no permitieron afirmar que la vitamina D pueda considerarse terapéutica. Del mismo modo, Maghbooli et al. identificaron una relación positiva significativa entre la suficiencia de vitamina D y la reducción de la gravedad clínica, la mortalidad hospitalaria, las concentraciones séricas de proteína C reactiva y un aumento en el porcentaje de linfocitos.⁷

Los principales datos de estos estudios sugieren que los adultos mayores con deficiencia de vitamina D presentan peores resultados ante la infección por Covid-19. Los marcadores del síndrome de liberación de citocinas se elevan en forma significativa en estos pacientes y tienen más probabilidades de volverse hipóxicos y requerir soporte ventilatorio en las unidades de cuidados intensivos. A la luz de todos estos hechos, se sugiere que la suplementación con vitamina D podría mejorar estos resultados.⁶

Concentraciones séricas de 25-OH-D como indicador clave de vitamina D

La medición en suero de 25-OH-D se considera el método más apropiado para evaluar este estado, ya que tiene una vida media de aproximadamente 20 días. A diferencia de la medición de 1,25(OH)2D3 (calcitriol), que es la hormona activa pero no refleja adecuadamente el estado de la vitamina D debido a su corta vida media y producción extrarrenal, la 25-OH-D en suero representa tanto el consumo a través de la dieta como la síntesis cutánea por exposición a la radiación UVB.⁴

Existen diversas clasificaciones para determinar los estados de vitamina D en adultos, pero la mayoría coincide en que concentraciones de 25-OH-D por debajo de 50 nmol/L (20 ng/mL) indican deficiencia, mientras que <25 nmol/L (10 ng/mL) señalan una deficiencia severa. Algunos expertos sugieren que las concentraciones óptimas para maximizar las funciones no calciémicas de la vitamina D podrían situarse por encima de 75 nmol/L, relacionándose con la inhibición de la hormona paratiroidea.⁴

Aunque algunos consideran que concentraciones entre 50 y 75 nmol/L son insuficientes, el IOM (The Institute of Medicine) sostiene que las cifras mayores a 50 nmol/L son suficientes. Es importante destacar que la medición de 25-OH-D en suero no se ve afectada por el ayuno y permanece estable por varias horas a temperatura ambiente.⁴

En su presentación comercial por vía oral, la vitamina D3 está disponible en cápsulas de 25,000 y 5,600 UI, en base oleosa. Esta última característica le permite mejorar su absorción hasta en 30%. Esta característica no sólo le confiere una ventaja farmacológica, sino que lleva a mejores resultados terapéuticos. Un estudio de Grossman y Tangpricha, concluyó que la forma oleosa de vitamina D produce además una respuesta terapéutica significativamente superior, en comparación con la forma farmacéutica combinada con polvo o etanol (fig. 3).⁸

Se recomienda su administración semanal, lo cual, por apego, resulta más conveniente que los esquemas mensuales o diarios. Además, la posibilidad de disponer de dos presentaciones con diferentes concentraciones permite calcular la dosis de carga y dosis de mantenimiento, lo cual facilita el diseño del esquema.

Comentario

Más allá del papel de la vitamina D sobre el metabolismo del calcio, del fósforo y la salud ósea, su función como un agente regulador de la respuesta inmunitaria, metabolismo energético, proliferación celular, función cardiovascular y del desarrollo neurológico, entre otros, está siendo reconocida cada día más por medio de numerosos estudios biomédicos, clínicos y epidemiológicos, que así lo demuestran.

Resulta preocupante que la evidencia científica reciente señale el registro de prevalencias altas de deficiencia o insuficiencia de vitamina D en todo el mundo, incluyendo países y regiones soleadas, razón por la cual se le ha llamado “la epidemia no reconocida”. Por este motivo, diversos autores han recomendado ahondar en la divulgación de suplementos y fortificación de alimentos como vías seguras, económicas y eficientes para mejorar la disponibilidad y consumo de vitamina D en todas las poblaciones.

Referencias

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3.	Ramírez E, Pedroza A. Vitamina D y su papel en el sistema inmune. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas. 2019; 28(1): p. 26-34.
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7.	Bishop E, Ismailova A, Dimeloe S, Hewison M, White J. Vitamin D and Immune Regulation: Antibacterial, Antiviral, Anti-Inflammatory. JBMR Plus. 2021; 5(1).
8.	Grossman R, Tangpricha V. Evaluation of vehicle substances on vitamin D bioavailability: A systematic review. Mol Nutr Food. 2010; 54(8): p. 1055-1061.